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【临床研究与实践】儿童视神经脊髓炎谱系疾病

时间:2019-06-01 01:19来源:未知 作者:admin 点击:
视神经脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)是中枢神经系统(central nervous system,CNS)炎症性脱髓鞘疾病的一种,于1894年首次被报道,也称为Devic病,当时定义为同时存在视神经炎和横贯性脊

  视神经脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)是中枢神经系统(central nervous system,CNS)炎症性脱髓鞘疾病的一种,于1894年首次被报道,也称为Devic病,当时定义为同时存在视神经炎和横贯性脊髓炎,头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)无异常表现。自从这个概念提出以来关于其是多发性硬化的一个亚型还是独立的疾病就一直争议不断。直至2004年Lennon等发现水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)抗体是NMO的致病性抗体,NMO才真正成为独立的诊断实体。2006年Wingerchuk等提出NMO诊断标准,包括2个必要条件(视神经炎和急性脊髓炎),3个支持条件(脊髓MRI病变超3个椎体节段,头颅MRI不符合多发性硬化诊断标准,血清AQP4-IgG阳性),符合全部必要条件和2个支持条件即可诊断。2015年国际NMO诊断小组总结既往研究提出了视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders,NMOSD)的诊断标准,这一标准根据AQP4-IgG的状态分为抗体阳性和抗体阴性和(或)未知的NMOSD。基于这一标准的儿童NMOSD随访研究尚少,其临床和预后特点尚不明确。另外,抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG)抗体近来被报道是部分AQP4-IgG阴性的NMOSD患者的致病抗体。儿童MOG-IgG和AQP4-IgG相关的NMOSD临床特点差异有待进一步探索。本研究通过对北京大学第一医院儿科确诊的NMOSD患儿随访进行总结,探讨儿童NMOSD的临床特点以及治疗效果。

  本研究为回顾性队列研究,于2013年1月至2018年6月在北京大学第一医院儿科收集符合以下纳入标准的病例:(1)起病年龄小于18岁。(2)符合2015年国际NMO诊断小组提出的NMOSD诊断标准[3]。该诊断标准提出6大核心临床特征(视神经炎、急性脊髓炎、最后区综合征、其他脑干综合征、间脑综合征和大脑综合征);若AQP4-IgG阳性,则至少1项核心特征,排除其他即可诊断;若AQP4-IgG阴性和(或)未知,则需至少2项核心特征,其中的一项为视神经炎、急性脊髓炎或最后区综合征,且符合MRI附加条件才能诊断。(3)起病至末次随访时间≥1年。排除标准:诊断不明确或随访过程中更改为其他诊断的病例予排除。

  共纳入33例诊断为NMOSD的患儿,其中男13例、女20例,起病年龄6.83(4.25,8.75)岁,最小起病年龄为11月龄。起病至末次随访时间为2.67(1.83,4.08)年。

  本研究由北京大学第一医院伦理委员会批准(2018[98]),所有患儿家长均知情同意。

  利用电子病历系统对纳入患儿的既往病例资料进行回顾性收集;并于2017年1月至2018年6月进行门诊随访,同时留取血清标本检测MOG-IgG。

  CNS脱髓鞘发作定义为有体格检查和(或)影像学支持的,持续超过24 h的新出现的CNS异常的症状和(或)体征,并除外其他原因引起[6]。CNS脱髓鞘发作的症状分类为以下7类:大脑症状(定义为幕上白质病变引起的抽搐、意识改变、头痛等)、间脑症状、脑干症状、延髓最后区症状、脊髓炎、视神经炎以及不明原因发热(定义为体温37.5 ℃,持续≥7 d,且不能用感染和间脑病变解释的发热)。记录每例患儿首次CNS脱髓鞘以及病程中的每次新发脱髓鞘的症状。每次脱髓鞘发作可为单一症状或多个不同症状的组合。

  分析每次CNS脱髓鞘发作急性期新病灶累及的部位和性质。急性期定义为新的CNS脱髓鞘发作开始1个月内。新病灶定义为与前一次脱髓鞘发作不同部位的病灶或原有病灶的扩大和(或)强化。头颅MRI新病灶累及的部位分为以下7种,皮层下白质、脑室旁白质、胼胝体、基底节区、丘脑和(或)下丘脑、脑干和小脑。根据分布特点,将幕上白质新病灶分为4类,急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis,ADEM)样病灶(定义为多灶,边界不清,直径2 cm,非对称的病灶),遗传性脑白质病样病灶(定义为广泛且对称的病灶),基底节区及周边白质病灶(定义为白质病灶由丘脑、基底节向周围扩散累及)以及非特异病灶(定义为小片状轻微的白质病灶);脑干新病灶评估,评估是否累及中脑导水管、四脑室周围或延髓最后区;脊髓MRI新病灶评估,判断颈段、胸段和腰骶段,并评估病灶是否为长节段脊髓炎(定义为病灶≥3个连续椎体节段)。

  收集患儿血清AQP4-IgG、血清MOG-IgG、血清及CSF抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体抗体(欧蒙,吕贝克,德国)检查结果,抗体检测均使用细胞转染免疫荧光法。同时记录患儿抗核抗体谱及甲状腺抗体、每次CNS脱髓鞘发作急性期脑脊液的常规生化、脑脊液特异性寡克隆区带情况。

  记录每次发作急性期和预防复发治疗的药物种类、使用时间和用药方法。比较加用预防复发治疗前和治疗期间的年复发率。记录末次随访时的扩展残疾状态量表(expanded disability status scale,EDSS)评分,EDSS将神经系统的功能预后分为七大能区结合行走能力算出最终评分,0~10分不等,分数越高代表神经系统预后越差。

  使用SPSS 20.0进行数据录入和统计学分析。符合偏态分布的计量资料使用M(Q1,Q3)描述,分类变量使用例(%)描述。AQP4-IgG阳性和MOG-IgG阳性组间比较中,数值变量使用Mann-WhitneyU检验,分类变量使用Fisher精确检验。加用预防复发治疗前和治疗期间的年复发率比较使用Wilcoxon检验。P0.05为差异有统计学意义。

  33例NMOSD患儿中5例(15%)为单相病程;其余28例患儿均为复发-缓解病程。

  33例患儿首次发作前3位的症状分别为视神经炎(13例,39%,其中8例为双侧、5例为单侧),脊髓炎(12例,36%),间脑症状(11例,33%)。其他症状依次为脑干症状(7例,21%),大脑症状(6例,18%),不明原因发热(5例,15%)和延髓最后区症状(2例,6%)。

  33例患儿起病至末次随访共127次脱髓鞘发作,每例患儿发作次数为3(2,4)次。所有发作中前3位的症状为视神经炎(62次,49%,其中45次为双侧,17次为单侧),脊髓炎(33次,26%)以及脑干症状(28次,22%)。其他症状依次为间脑症状(23次,18%),大脑症状(15次,12%),不明原因发热(12次,9%)和延髓最后区症状(4次,3%)。

  127次CNS脱髓鞘发作中共89次行急性发作期头颅MRI,每例患儿行急性期头颅MRI的次数为3(2,3)次。89次急性发作期头颅MRI中70%(62次)存在新病灶,其中最常见的累及部位为脑干(39次,63%),其次为皮层下白质(33次,53%),其余分别为丘脑和(或)下丘脑(29次,47%),基底节区(23次,37%),脑室旁白质(21次,34%),小脑(14次,23%)以及胼胝体(11次,18%)。

  37次(42%)存在幕上白质新病灶的头颅MRI中,43%(16次)表现为ADEM样病灶[32%(12次)]或遗传性脑白质病样病灶[11%(4次)],11%(4次)白质病灶由基底节向周围扩散累及,另外46%(17次)白质病灶呈非特异改变。4次幕上白质呈遗传性脑白质病样改变的头颅MRI来自3例患儿。2例起病年龄较小(分别为11月龄和1岁3月龄),均为女性,血清AQP4-IgG均阳性,均在首次发作中头颅MRI呈现遗传性脑白质病样改变,之后分别随访4.67和4.25年未再出现累及幕上白质的新病灶,原病灶逐渐减轻遗留小软化灶(图1)。另1例为起病年龄4岁3月龄女孩,既往有卵巢畸胎瘤病史,血清AQP4-IgG和MOG-IgG阴性,脑脊液抗NMDA受体抗体阳性,但无抗NMDA受体脑炎相关症状,其在首次发作和第3次复发时出现遗传性脑白质病样白质改变(图1)。

  图1 2例幕上白质病灶呈遗传性脑白质病样改变的患儿病灶演变情况A~C为1例女性患儿的T2液体衰减反转恢复序列(FLAIR轴位)图像,起病年龄1岁3月龄,首次发作时出现遗传性脑白质病样白质改变(A),病程6个月复查原病灶缩小,其内可见软化灶(B),病程2年2个月复查病灶基本消失(C);D~F为另1例女性患儿,起病年龄4岁3月龄,首次发作(D、E:T2 FLAIR轴位不同层面)和第3次复发(F:T2WI序列)呈遗传性脑白质病样对称性白质改变

  39次脑干新病灶中,18次(46%)表现为中脑导水管或四脑室周围白质受累,5次(13%)表现为延髓最后区受累。共有43次急性发作期脊髓MRI,其中27次(63%)有新病灶,分别累及颈段(17次,63%)、胸段(21次,78%)及腰骶段(1次,4%),其中85%(23次)为长节段脊髓炎。

  33例均行血清AQP4-IgG检测,10例(30%)阳性。20例行血清MOG-IgG检查,11例(55%)阳性,无MOG-IgG和AQP4-IgG同时阳性的病例。9%(3例)患儿存在脑脊液特异性寡克隆区带。另外这些患儿中部分还存在其他自身抗体轻度升高,37%(11/30)患儿有抗核抗体轻度升高[1∶(100~320)];13%(3/24)患儿存在甲状腺过氧化物酶或甲状腺球蛋白抗体轻度升高;24%(4/17)患儿脑脊液抗NMDA受体抗体阳性,其中2例患儿有抗NMDA受体脑炎相关症状。

  127次CNS脱髓鞘发作中共123次发作急性期使用糖皮质激素和(或)丙种球蛋白治疗。其中87次发作记录有急性期后糖皮质激素使用时长为3.0(3.0,6.5)个月。所有发作中急性期治疗后症状均部分或完全缓解。

  33例患儿中有2例单相病程的患儿未加用长期预防复发的治疗。其余31例患儿均加用预防复发的治疗。27例患儿使用单药治疗,4例患儿病程中使用至少2种免疫抑制剂治疗。加用药物的种类分别为利妥昔单抗20例,霉酚酸酯8例,硫唑嘌呤4例,环孢素3例,长期糖皮质激素(≥6个月)2例和环磷酰胺1例。

  加用预防复发药物的31例患儿中,4例加用后至末次随访尚不足半年(3例使用霉酚酸酯和1例硫唑嘌呤),故无法评估疗效。4例患儿于首次发作后即加用预防复发药物(无法比较用药前后的年复发率),其中3例至随访末无复发(2例使用霉酚酸酯和1例利妥昔单抗),1例(使用利妥昔单抗)随访至2.17年有1次视神经炎发作。23例可用于评价治疗前后年复发率,加用预防复发治疗前病程1.17(0.58,2.09)年,年复发率为2.00(1.44,2.52)次/年;加用预防复发治疗的时长为1.50(1.09,2.29)年,年复发率为0.36(0.67,1.86)次/年,较加用前下降,其中11例(48%)患儿治疗期间无复发。

  利妥昔单抗为本组患儿中使用最多的预防复发药物,共20例患儿在随访中加用,其中2例为首次发作后加用,其余18例患儿加用利妥昔单抗前年复发率为1.86(1.52,2.60)次/年,使用期间年复发率为0.28(0,1.13)次/年(Z=-3.376,P=0.001),其中9例加用利妥昔单抗后无复发。

  至2018年6月末次随访,所有患儿EDSS评分为1.5(0,2)分,3例(9%)患儿随访末EDSS评分≥4.0分(提示行走开始受限或有累及1个功能系统较为严重的残疾)。23例(70%)患儿遗留不同神经系统后遗症。遗留神经系统后遗症的能区分别为视觉能区(19例),锥体能区(9例),感觉能区(4例),直肠膀胱能区(3例),脑干能区(2例),大脑和小脑能区(各1例)。

  33例患儿中共10例AQP4-IgG阳性和11例MOG-IgG阳性,两者临床特点比较见表1。两者在性别、起病年龄方面差异均无统计学意义(P均0.05)。在临床症状方面,AQP4-IgG阳性患儿更易出现延髓最后区症状,而MOG-IgG阳性患儿不明原因发热更多见。AQP4-IgG阳性的NMOSD中视神经炎和急性脊髓炎发生频率类似,而MOG-IgG阳性的NMOSD则视神经炎发生率更高。MOG-IgG阳性的NMOSD脑脊液细胞数较AQP4-IgG阳性的NMOSD高。预后方面,AQP4-IgG阳性的NMOSD更易遗留锥体功能障碍,但差异无统计学意义(P=0.090)。治疗方面,AQP4-IgG阳性的NMOSD中7例使用利妥昔单抗治疗,治疗时间为2.00(1.46,2.71)年,其中5例治疗后无复发;另2例中1例为首次发作后加用,使用期间年复发率为0.46次/年;另1例治疗前年复发率1.71次/年,治疗期间0.57次/年。而MOG-IgG阳性的NMOSD中7例使用利妥昔单抗治疗,治疗时间为1.17(0.75,1.63)年,仅2例治疗后无复发;另外5例中4例治疗期间年复发率下降,1例治疗期间年复发率升高。

  流行病学方面,成人NMOSD研究中女性比例明显高于男性,男女比例可达1∶(9~11)。本组33例NMOSD患儿中,男∶女比例仅1∶1.54。近期来自美国和英国2个多中心的关于儿童NMOSD的研究也提示男性患儿占28.57%~32.00%[7,8]。因此儿童NMOSD中男性比例较成人明显多见。

  在症状及头颅影像学方面,儿童NMOSD中无论首发CNS脱髓鞘症状还是至随访末所有发作的症状均以视神经炎和脊髓炎常见,这与成人报道一致。本组42%(37/89)的患儿急性期头颅MRI有幕上白质新病灶,部分可呈现ADEM样甚至遗传性脑白质病样白质改变。可见儿童NMOSD中幕上白质受累常见且病灶广泛。既往研究也曾提示儿童NMOSD较成人患者幕上白质受累更为突出。关于儿童NMOSD患者幕上白质受累多见的原因目前有多种假说,部分研究认为与某些胶质细胞表面蛋白在未成熟的髓鞘中较成熟髓鞘中表达增多有关;还有研究认为与儿童血脑屏障通透性高,血清中抗体易进入CNS有关。

  血清学标志物方面,既往成人研究中AQP4-IgG阳性的NMOSD占所有病例的63.0%~76.7%。而本组30%(10/33)患儿血清AQP4-IgG阳性,55%(11/20)血清MOG-IgG阳性。英国一项研究总结28例儿童NMOSD特点,其中30.7%患儿AQP4-IgG阳性,57.5% MOG-IgG阳性,与本结果类似。儿童NMOSD中MOG-IgG阳性率似乎高于成人。但由于关于儿童NMOSD的随访研究尚少,这一结论还有待进一步研究证实。

  预后方面,33例NMOSD患儿中位随访2.67年,随访末中位EDSS评分为1.5分(提示无残疾,但有超过1个功能系统的轻度异常体征),视觉和锥体是主要遗留神经系统后遗症的能区。虽有超过半数(70%)患儿遗留有不同程度神经系统后遗症,但仅3例患儿末次随访EDSS评分≥4.0分。可见儿童NMOSD短期内遗留神经系统后遗症不在少数,但遗留严重残疾的并不多见。既往文献报道NMO为逐渐致残性疾病,儿童NMO相比成人进展至同等残疾的时间较长。Collongues等对113例成人NMO和12例NMO患儿进行长期随访,发现成人患者中平均5.3年,儿童患者中平均20.7年EDSS评分达4.0分。但NMOSD的诊断标准2015年才提出,基于这一诊断标准的长期随访研究尚不足;随着对NMOSD研究的深入,越来越多新的有效治疗方法被开拓;因此儿童NMOSD的长远预后究竟如何还有待进一步长期随访明确。

  通过比较发现MOG-IgG阳性较AQP4-IgG阳性的NMOSD患儿中不明原因的发热多见,延髓最后区症状少见,视神经炎发作更为频繁;脑脊液细胞数更高;两者均易遗留视觉功能障碍,但AQP4-IgG相关的NMOSD更易遗留锥体功能障碍。这些特点与既往文献中报道差异相符合。既往文献还提及MOG-IgG阳性的NMOSD更易出现视神经前段(视乳头和球后视神经)的累及以及脊髓下段(腰段和圆锥)的受累[,本组未有此发现。还有研究比较AQP-IgG阳性和MOG-IgG阳性NMOSD的CNS炎症性脱髓鞘,发现MOG-IgG阳性的病例更容易出现抽搐、脑病等症状,幕上白质病灶更为常见且广泛,复发率低,但本组没有相关发现。既往文献报道MOG-IgG不仅是NMOSD,也是ADEM、视神经炎、多相播散性脑脊髓炎等CNS炎症性脱髓鞘疾病的致病抗体。本组仅纳入MOG-IgG阳性的NMOSD,而不包含MOG-IgG阳性的其他CNS炎症可能是未有上述发现的原因。

  治疗方面,目前推荐NMOSD急性发作期以糖皮质激素和血浆置换为首选,预防复发的一线治疗为利妥昔单抗、霉酚酸酯和硫唑嘌呤。但关于哪一种预防复发药物治疗效果更好,尚无明确证据。有研究报道利妥昔单抗能更有效降低年复发率改善预后,但均为回顾性研究,结果有待更多随机对照研究进一步证实。关于MOG-IgG阳性和AQP4-IgG阳性的NMOSD治疗是否存在差异,首先在加用预防复发治疗的时机上,研究证实AQP4-IgG阳性的NMOSD复发率高,因此推荐在首次发作后就加用预防复发的治疗,而MOG-IgG阳性病例仅33.8%~54.0%呈现复发病程,因此是否需要在首次发作后就加用预防复发的治疗还有待进一步研究;另外在治疗药物的选择上,本组AQP4-IgG阳性的NMOSD患儿中7例使用利妥昔单抗治疗,其中5例治疗后无复发,而MOG-IgG阳性的NMOSD中7例使用利妥昔单抗治疗,仅2例治疗后无复发,提示利妥昔单抗可能对AQP4-IgG阳性的NMOSD治疗效果可能更好。利妥昔单抗是CD19单克隆抗体,主要清除循环中B淋巴细胞。已清楚AQP4-IgG的致病机制主要是通过补体依赖的细胞毒作用。但MOG-IgG的致病机制仍不清楚,有文献报道T细胞在MOG-IgG致病中发挥作用,这可能是利妥昔单抗治疗效果不佳的原因。关于MOG-IgG阳性的CNS炎症性脱髓鞘治疗的研究尚不足,何为更优的治疗策略还有待进一步证实。返回搜狐,查看更多

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